Brødrene utfører den forbudte alkymiske teknikken for menneskelig transmutasjon i et forsøk på å gjenopplive henne når Trisha dør av pesten. Som et resultat slår transmutasjonen tilbake og i lov med like utveksling er venstre ben og Alphonse hele kroppen av Edward ødelagt. Edward mister sin høyre arm for å redde Alphonses sjel og binder den med en blodforsegling i en rustning. Roy Mustang inviterer Edward til å bli en metode for å gjenopprette Alphonses kropp for å bli undersøkt av en statlig alkymist. Edward triumferer og blir navnet i henhold til hans protetiske stolpelemmer, Fullmetal Alchemist.
Tre år senere søker Elrics etter den legendariske Philosopher's Stone for å realisere sine mål. Marcoh sender notatene sine for å bli funnet av dem, men de lærer den viktige faktoren for å virkelig gjøre at steinen er menneskelige ofre. Kompisen til Mustang, Maes Hughes, fortsetter sin forskning, men blir skutt med en forkledd misunnelse for å finne strategiene til Homunculi.
Da Elrics fikk se Izumi, lærte hun at menneskelig transmutasjon ble utført av henne på hennes dødfødte barn. Den useriøse homunculus girighet fanger Alphonse, men blir reddet av Amestris president King Bradley, vist å fungere som homunculus Wrath. Grådighet smeltes dermed ned av og absorberes på nytt inne i opphavsmannen til Homunculi. Winry og Elrics vender tilbake til Central City for å gå sammen med Hughes, men får vite om hans bortgang. Løytnant Maria Ross er innrammet for Hughes 'drap, men blir tilsynelatende drept av Mustang. Likevel får Edward vite at Ross avgang ble iscenesatt, slik at hun kan smugles av Mustang fra USA til Xing, hjulpet av Xingese prins Ling Yao. Hohenheim blir gjenforent med Edward, men forakter ham for hans lange fravær i bostedet.
Etter hvert som fortellingen skrider frem, blir hovedpersonene møtt på Homunculi gjentatte ganger. Mustang dreper begjær; Mustang og Ling fanger Gluttony, men han ender opp med å miste Misunnelse i sin null, og Edward, Ling-lignende mage. Gluttony tar Alphonse for å møte faren, men Ling blir rett til en homunculus, spesielt den nyeste avataren til grådighet, når de andre flykter fra magen til gluttony. Elrics blir løslatt for å fortsette forfølgelsen, forutsatt at far ikke er imot av dem.
General Olivier Armstrong fant en underjordisk tunnel under Briggs, og fant at Father and the Elrics har opprettet en nasjonal transmutasjonsgruppe og har til hensikt å gi innbyggerne sine slik at han er i stand til å stige opp til guddommen. Grådighet gjenoppretter forråder far og hans tidligere selvs minner, sammen med etter, og Edward, Kimblee Hohenheims kimærearbeidere. Hohenheim avslører sønnene hver for seg at han ikke er dødelig, forvandlet rett til en levende filosofs stein av far for fire hundre år tilbake.
Løftedagen ankommer og far forbereder seg på å begynne sin strategi med å ha en formørkelse og de som forsøkte menneskelig transmutasjon som hans ofre som er essensielle. De forskjellige hovedpersonene kommer i konflikt med Faderens håndlangere, og alle Homunculi utløper. Etter en tvunget Mustang, så vel som Elrics, Izumi, Hohenheim blir samlet som årsakene til at far aktiverer den nasjonale transmutasjonen. Ikke desto mindre aktiverer Scar og Hohenheim amestrierne for å bli reddet av mottiltak. Grådighet ødelegges av far, selv om far står over bakken der hovedpersonene kjemper ham for å bære ned filosofens stein.
Alphonse, hvis rustning er alt annet enn ødelagt gjennom den siste konflikten mot far, gir sin ånd til å gjenvinne høyre arm, som igjen ødelegger fars stein, og sender ham tilbake til Eders sannhetsport. Edward mister kraften til å gjøre alkymi for å gjenopprette sjelen og kroppen til Alphonse. Hohenheim ser graven der han dør og gliser av Trisha.
